Trenutni pristopi za zdravljenje zmerne do hude psoriaze, imunsko pogojene vnetne kronične bolezni, ki pogosto prizadene tako psihosocialno počutje kot kakovost posameznikovega življenja, sicer vključujejo tako biološka zdravila, kot oralna zdravila za sistemsko obravnavo. Med oralnimi malimi molekulami je v Evropski uniji za sistemsko zdravljenje te populacije bolnikov odobreno zdravilo devkravacitinib (Sotyktu).
Le – to je zelo spodbudne rezultate pokazalo v raziskavah faze 3, poimenovanih POETYK PSO-1 in POETYK PSO-2. Ta alosterično delujoči TYK-2 zaviralec je, v primerjavi s placebom in apremilastom, pokazal dobrobit v različnih kliničnih parametrih, vključujoč ≥75% zmanjšanje PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index) in doseganje klinične sPGA (static Physician’s Global Assesment score) ocene 0 ali 1. Oba parametra sta bila v omenjenih raziskavah določena za primarno spremljanje, v okviru dodatnih analiz pa so primerjali tudi izide zdravljenje z vidika pacienta (patient-reported outcome, PRO), ki bolje zajamejo breme bolezni in ga pri oceni učinkovitosti vse bolj priporočajo tudi regulatorne agencije. V dodatni analizi je April W. Armstrong, s sodelavci, poročala prav o učinkovitosti zdravila, kot so jo zaznali bolniki, vključeni v raziskavah POETYK PSO-1 in POETYK PSO-2. TYK2 zaviralec je v okviru ocene sodelujočih pacientov pokazal pomembno izboljšanje bolezenskega stanja ob zdravljenju z devkravacitinibom, v primerjavi z apremilastom in placebom.
Za izboljšan varnostni profil devkravacitiniba, ki ga ima ta molekula v primerjavi z ortosterično delujočimi zaviralci JAK kinaze in TYK2, je torej odgovorna prav selektivna alosterična blokada.
TYK2 zaviralec v potrdil učinkovitost in boljši varnostni profil kot JAK zaviralci okvir
V JAK družino sodijo štiri kinaze, namreč JAK1, JAK2, JAK3 in TYK2 (tirozin kinaza 2), zaviralci JAK kinaz pa v terapevtskih odmerkih pogosto povzročajo resne neželene učinke, vključujoč okužbe, hematološke motnje, povečanje vrednosti krvnih lipoproteinov in trigliceridov, pa tudi druge, kot sta zmanjšanje ledvične funkcije in jetrna toksičnost. Kot nekakšna alternativna strategija omenjenim JAK zaviralcem so nekoliko kasneje razvili tudi terapevtske molekule, ki zavirajo TYK2 in so usmerjeni v signalizacijo med IL-23 in IL-17 in imajo izboljšan profil med dobrobitjo in tveganjem. Zaradi selektivnega alosteričnega delovanja je varnostno še posebej ugoden TYK2 zaviralec devkravacitinib, ki je bil prvi iz te terapevtske skupine zdravil odobren za zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo obliko psoriaze, ki so sicer ustrezni kandidati za sistemsko zdravljenje ali fototerapijo. Ta mala molekula se namreč selektivno veže na področje TYK2 regulatorne psevdokinaze in jo tako zaščiti pred spremembo njene katalitične domene, ki je potrebna za vezavo ATP. Na ta način učinkovito ohranja TYK2 encim v neaktivni obliki.
Pripravil: mag. Samo Pitamic
Vir: Armstrong AW, s sod. Deucravacitinib Improves Patient-Reported Outcomes in Patients with Moderate to Severe Psoriasis: Results from the Phase 3 Randomized POETYK PSO-1 and PSO-2 Trials. Dermatol Ther (Heidelb) 2024
