Letošnje strokovno srečanje Evropskega onkološkega združenja ESMO, ki je v Berlinu praznovalo 50 obletnico obstoja, si bomo zapomnili po nadaljevanju trenda preskušanja različnih terapevtskih kombinacij – posebej tistih z imunoterapijo – v perioperativno fazo zdravljenja, prav tako pa se kompleksnost farmakološkega zdravljenja intenzivira s kliničnim preskušanjem različnih bispecifičnih terapevtskih molekul.
Usmeritev industrije v iskanje potencialov za zdravljenje bolnikov z redkimi tumorji in nišno iskanje novih zdravil za obravnavo tumorjev z redkimi molekulskimi značilnostmi usmerja klinične raziskave v t.i. tumorsko-agnostične strategijo, kar pomeni, da v raziskave vključujejo bolnike za osnovi specifičnega molekularnega odtisa, ne glede na lokalizacijo tumorja. Takšen pristop – torej vključevanje udeležencev na osnovi molekulskih značilnosti tumorja, mutacij, fuzij ali biomarkerske izraznosti – razširja dostopnost in hkrati ponuja večjo natančnost, ki je temelj pristopa t.i. precizne medicine.
S perioperativnimi kombinacijami do več ozdravitev?
Eno ključnih sporočil z letošnjega evropskega srečanja onkologov je zagotovo povezano z vse izrazitejšim prehajanjem različnih terapevtskih kombinacij v perioperativno fazo. Tako zaviralci imunskih nadzornik točk kot tarčna zdravila in njihove kombinacije namreč v veliko večji meri preskušajo pri bolnikih, kjer tumorski stadij omogoča s kirurškim posegom pogojeno ozdravitev.
Takšno strategijo utemeljujejo številni podatki raziskav pri bolnikih z napredovalim metastatskim rakom, kjer so režimi kombiniranega zdravljenja z zdravili iz skupine zaviralcev imunskih nadzornih točk (ZINT) – standardni kemoterapiji – pomembno izboljšali klinične rezultate.
Eno spodbudnejših raziskav je na srečanju pokazala družba AstraZeneca, in sicer pri bolnikih z resektabilnim žleznim karcinomom želodca (GC) oziroma prehoda požiralnika v želodec (GEJC), kjer dosedanje standardizirano zdravljenje na žalost ne ponuja prav spodbudnih rezultatov. V okviru klinične raziskave faze III, poimenovane MATTERHORN, so bolnike randomizirali na neoadjuvantno zdravljenje, s kombinacijo durvalumaba in kemoterapevtskega režima FLOT in na kombinacijo, v kateri so bolniki namesto durvalumaba prejemali placebo.
Rezultati so pokazali pomembno klinično dobrobit neoadjuvantne kombinacije, saj so avtorji beležili statistično pomembno izboljšanje celokupnega preživetja (HR 0.78) in preživetja brez dogodkov (HR 0.71) pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo durvalumab/FLOT. Opozoriti je potrebno, da so bolniki imunoterapijo prejeli tudi po kirurški resekciji tumorja, torej v adjuvantni fazi zdravljenja.
Pomembne novosti pri raku sečnega mehurja
Klinične raziskave faze III pri zdravljenju bolnikov z rakom sečnega mehurja so pokazali spodbudne rezultate, ki bodo – v povezavi z novimi diagnostičnimi pristopi – zelo verjetno spremenili pristope zdravljenja.
Končni rezultati preživetja bolnikov z mišično invazivnim rakom mehurja (MIBC) so v raziskavi BladderPath pokazali izboljšano preživetje tistih, pri katerih so pred transuretralno resekcijo opravili diagnostično preiskavo z multiparametričnim magnetno-resnonančnim slikanjem (MRI). Podobno spodbudna je raziskava IMvigor011 (faza III), v okviru katere so pri bolnikih z visoko tvegano obliko mišično invazivnega raka mehurja beležili boljše rezultate preživetja brez napredovanja bolezni (DFS) in celokupnega preživetja (OS) ob adjuvantnem zdravljenju z atezolizumabom, če je bilo zdravljenje vodeno z pomočjo tekočinske biopsije.S serijskim testiranjem prisotnosti drobcev cirkulirajoče tumorske DNA v krvi bolnikov z MIBC, pri katerih bolezen radiografsko po resekciji ni bila prisotna, so avtorji namreč določili udeležence za venozno zdravljenje z atezolizumabom oziroma placebom.
Od 250 bolnikov s pozitivnimi ct DNK testi so jih 167 randomizirali na aktivno zdravljenje (imunoterapija z atezolizumabom), 83 pa jih je dobivalo placebo, rezultati pa so pokazali statistično in klinično pomembno razliko v preživetju brez napredovanja bolezni (mediana DFS 9,9 mesecev proti 4,8 mesecev pri placebo), ki se je preslikala tudi v oceno celokupnega preživetja (mediana OS 32,8 mesecev proti 21,1 pri placebu).
Nova odobritev zdravila za bolnike z nevroendokrinimi tumorji
Zanimivi so izsledki raziskave faze II (LITESPARK-015), ki vključuje dva fenomena novejših onkoloških pristopov; po eni strani namreč zajema bolnike z redkimi nevroendokrinimi tumorji (feokromocitom ali paragangliomi, PPGL), hkrati pa uvaja tudi precej nov terapevtski pristop, ki ga usmerjajo proti proteinu HIF-2α.
Rezultati omenjene raziskave so v ZDA omogočili regulatorno odobritev zdravila belzutifan za bolnike s PPGL in jim tako omogočili možnost zdravljenja z oralnim zdravilom, ki ima hkrati tudi boljši varnostni profil od starejših pristopov.
Metastatski razvoj omenjenih nevroendokrinih tumorjev podpira moteno delovanje signalne poti HIF-2α, kar je predstavljajo mehanicistično osnovo za raziskavo LITESPARK-015, v katero so vključili 72 bolnikov z lokalno napredovalim ali razsejanim feokromocitomom oziroma paragangliomom.
Mediana obdobja spremljenja udeležencev, ki so dnevno zaužili tabletko belzutifana (120 mg), je znašala 30,2 meseca, pri 85% pa so zabeležili terapevtski odgovor, ki je trajal 20,4 mesece.
Mediana trajanja preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) je znašala 22,3 mesece, celokupno preživetje po 24 mesecih pa je znašalo 76%.
Resne neželene učinke so beležili pri 11% udeležencev, pri slabi tretjini bolnikov na antihipertenzivnem zdravljenju pa je belzutifan za polovico zmanjšal odmerek antihipertenzivov.
Omenjeni rezultati klinične raziskave LITESPARK-015 so ameriško agencijo za zdravila prepričali obobritev belzutifana, ki je tako prvo zdravilo na tržišču, čigar terapevtski potencial temelji na zaviranju preveč aktivnega HIF-2α receptorja.
Gre za protein, ki za telo izraziteje ustvarja v pogojih pomanjkljive oskrbe tkiv s kisikom (hipoksija) in razvoj tumorja podpira precej kompleksno, saj sodeluje tako pri proliferaciji tumorskih celic, kot pri angionenezi in tumorskem razsevanju. Z blokado HIF-2α, ki je poimenovan po enemu od mehanizmom njegove aktivacije se zmanjša proliferativno delovanje tega senzorja, rast tumorja pa se upočasni.
Večja kompleksnosti raziskav – finančni izziv za industrijo
Z vključevanjem vse bolj specifičnih tumorjev se povečuje tudi breme molekulskega presejanja, povezano recimo z iskanjem specifičnih zelo redkih mutacij. Takšen pristop je težaven tudi zato, ker otežuje iskanje ustreznih kandidatov za vključitev v raziskavo. V to smer gre tudi vse večja kompleksnost terapevtskih mehanizmov.
Z uvajanjem t.i. bispecifičnih terapevtskih protiteles, ki so predstavljala zelo pomemben znanstveni prispevek tudi na srečanju ESMO, se je povečala tudi mehanicistična kompleksnost kliničnih raziskav. Naj v tem kontekstu omenim recimo bispecifične terapevtske molekule, ki ob imunskem stikalu ciljajo še na endotelni rastni faktor (IO/VEGF), ali pa na specifično tarčo, ki jo dodatno obdela s citotoksinom, vezanim na specifično monoklonsko protitelo (IO+ADC – antibody-drug conjugate).
Raziskave delovanja in učinkov bispecifičnih protiteles postavljajo pred raziskovalce številne dodatne zahteve, kot je nujnost vključevanja translacijske znanosti, biomarkerskih strategij, dodatne infrastrukture na mestu raziskav (diganostika, centralni laboratorij…) in kompleksnejšega upravljanja klinične raziskave.
Omenjeni trend intenziviranja kliničnega raziskovanja adjuvantnega zdravljenja, katerega cilj je ozdravitev, pomembno spreminja tudi celoten pristop k raziskavam. Praviloma namreč zahteva daljše spremljanje bolnikov, vključuje večje število udeležencev in postavlja rigoroznejše končne cilje raziskav (celokupno preživetje-OS, preživetje brez bolezni-DFS), zaradi česar postajajo neo/adjuvantne klinične raziskave za farmacevtsko industrijo tudi dodaten finančni izziv.
Viri:
- Janjigian YY, s sod. MATTERHORN: phase III study of durvalumab plus FLOT chemotherapy in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer. Future oncology. 2020
- Powles T, s sod. ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer. N Engl J Med 2025
- Jimenez C, s sod. Belzutifan for Advanced Pheochromocytoma or Paraganglioma. N Engl J Med 2025
